Uccio De Santis, all’anagrafe Gennaro De Santis, è nato il 12 settembre del 1965 a Bari. Ha 55 anni. Consegue il diploma di ragioneria e si iscrive alla facoltà di economia e commercio, senza però terminare gli studi. Si appassiona al mondo dello spettacolo già da piccolo, recita in diversi spettacoli a livello parrocchiale poi ne realizza altri in giro per la Puglia. Si fa conoscere a livello nazionale nel 1998 grazie al programma La sai l’ultima? con Gerry Scotti e Natalia Estrada.

Nel 2001 De Santis dà vita a Mudù, una sitcom televisiva in cui racconta barzellette con piccoli cortometraggi. Fanno parte del cast anche Bianca Guaccero, Umberto Sardella, Antonella Genga, Mariolina De Fano, Ninni Di Lauro, Emanuele Tartanone e altri comici pugliesi. Sono state realizzate nove edizioni del programma. 

Nel 2004 recita nel film Le barzellette di Carlo Vanzina, al fianco di Carlo Buccirosso e Giuseppe De Rosa. L’anno dopo appare nella fiction Il giudice Mastrangelo con Diego Abatantuono e Amanda Sandrelli. Nel 2008 partecipa ad alcune puntate di Volami nel cuore, programma con Pupo e Biagio Izzo. Recita nel 2014 in un episodio della fiction Rex e due anni dopo nel primo episodio della decima stagione di Un medico in famiglia. 

De Santis è spesso ospite di programmi come La vita in diretta, Storie italiane e I soliti ignoti. Nel 2019 entra nel cast di Made in Sud